M88 game APK临床试验监管观察
一、引言
北京时间2022年2月10日，美国肿瘤药物咨询委员会（以下简称“ODAC”）经讨论后，以14:1的投票结果建议拒绝直接批准美国礼来公司（NYSE: LLY）（以下简称“礼来”）与信达生物制药（01801.HK）（以下简称“信达生物”）联合研制的PD-1抑制剂信迪利单抗在美国的上市申报1。2022年3月24日，信达生物发布公告称，公司已收到了美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）有关信迪利单抗上市申请审查的完整复函，结果与ODAC此前做出的决定一致。FDA认为，信达生物需要为信迪利单抗补充额外的临床研究数据，建议开展多区域临床试验（Multi-regional Clinical Trial， M88 game APK/区域临床试验，以下简称“MRCT”）。鉴于信迪利单抗的相关临床试验在中国开展，FDA认为，单一国家的临床试验数据不能满足其他国家的临床多样性，不符合美国的监管标准，因而建议开展多区域的非劣效性临床试验。
国内已上市药品如果在美国申请注册，根据FDA的相关规则与要求，临床试验的人种多样性和适用性是FDA关注的重点之一，而MRCT或许正是解决问题的一把“钥匙”。
就MRCT的相关问题，在中国法律法规及监管的大环境下，首先，国家药品监督管理局（以下简称“NMPA”）于2017年6月成为M88 game APK人用药品注册技术协调会（以下简称“ICH”）的正式成员，此后自2018年开始NMPA陆续发布公告宣布适用相关ICH指导原则，这些里程碑事件意味着我国药品监管政策法规、标准、指导原则等正在与M88 game APK规则和实践加速接轨，中国医药企业进行药品注册也将逐渐适用M88 game APK普遍适用的规则和指导原则。其次，中国医药企业置身于全球格局中参与竞争，越来越多的中国医药企业开展MRCT，积极将临床试验在全球多个国家/地区进行布局，以谋求药品国内上市及海外上市同步走。
那么MRCT的优势在哪里？开展MRCT所产生的境外数据在境内申请药品注册时可否被接受？相关的监管政策与实操层面又有什么是需要中国医药企业特别关注的？本文立足中国法律法规、监管实践及相关ICH指导原则就前述问题进行分析，希望对中国医药企业的MRCT布局与药品注册安排有所帮助。
二、MRCT介绍
（一）临床试验及MRCT的概念
MRCT属于临床试验的一种。一般而言，临床试验/临床研究根据试验发起的目的可以分为：（1）医药企业发起的以药品上市注册为目的的临床试验（Industry-Sponsored Clinical Trial, 以下简称“IST”）；和（2）研究者发起的临床研究，即医疗卫生机构开展的，以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，非以药品医疗器械注册为目的的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动2（Investigator-Initiated Clinical Trial, 以下简称“IIT”）。IST主要受各级药品监督管理局监管，且应在国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“CDE”）药物临床试验登记与信息公示平台进行备案，而IIT主要受各级卫生健康委员会监管，且应在医学研究登记备案信息系统进行备案。
根据《M88 game APK药物临床试验指南（试行）》，MRCT是指多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验。实践中，MRCT系医药企业基于技术或商业策略层面的一种选择，鉴于开展MRCT通常以向药品监管机构申请药品注册申请为目的，因此，MRCT一般属于IST。
根据我国MRCT相关法律法规，MRCT应在全球各研究中心（即临床研究机构）采用同一临床试验方案，并对研究人员进行统一的培训，包括临床试验方案、标准操作规程、试验用记录表格、计算机使用等内容，并对各类定义进行明确解释和翻译，统一诊断、疗效和安全性评价指标，确保研究人员对临床试验方案的理解和相关指标评价的一致性，减少各研究中心之间和研究人员之间操作和评价上的差异。
（二）MRCT优势总结及市场案例
MRCT的实施可以加快新药同步研发，在临床试验方案设计科学严谨、内部一致性良好、统计结果有说服力并符合监管注册要求的前提下，MRCT可为试验药物（新药）的研发过程节约宝贵的受试者资源及研发费用等支出，并为后续在多个国家或地区同时申请上市（例如实践中的“中美双报”）奠定良好的基础。目前，为了缩短新药上市时间并节省成本支出，医药企业（即申办方）开展MRCT已成为提高药物研发效率的重要方式之一。
从不少市场案例也可以看出，很多国内的医药企业正积极布局MRCT，我们初步整理了相关案例如下3：
序号
制药企业
披露信息
1
上海君实生物医药科技股份有限公司
2021年9月，君实生物与苏州旺山旺水生物医药有限公司达成合作，共同承担口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116在合作区域内的临床开发和产业化工作，合作区域是除中亚五国、俄罗斯、北非、中东四个区域外的全球范围。
2022年3月16日，君实生物公告称，其就VV116已启动III期临床研究，该研究是一项M88 game APK的随机、双盲、对照研究，并已完成了首例患者的入组及给药，入组患者包括美洲的患者。
2
南京传奇生物科技有限公司
2022年2月28日，传奇生物研发的BCMA靶向CAR-T细胞治疗cilta-cel获得美国FDA的批准，用于治疗至少接受过四线治疗的复发、难治的多发性骨髓瘤（RRMM）患者。此次支持cilta-cel获批的关键临床为M88 game APK临床，入组患者包括了美国人口。
3
百济神州（北京）生物科技有限公司
2021年6月18日，百济神州宣布，其在研的抗TIGIT抗体Ociperlimab（BGB-A1217）联合抗PD-1抗体百泽安®的AdvanTIG-302全球III期临床试验已完成首例患者给药。百济神州的AdvanTIG-302采用M88 game APK、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，在全球170家研究中心开展。研究预计总共入组600余例经PD-L1筛选的（肿瘤细胞PD-L1表达≥50%）局部晚期（不可切除，不能耐受放疗）或转移性NSCLC患者，受试者按照5∶5∶1的比例随机入组到ArmA（Ociperlimab联合替雷利珠单抗）、ArmB（帕博利珠单抗+安慰剂）以及ArmC（替雷利珠单抗+安慰剂），分层因素包括组织学类型（鳞状vs非鳞状）和地区（亚洲vs非亚洲）。
4
江苏恒瑞医药股份有限公司
恒瑞医药于美国时间2021年1月21日向FDA提交了氟唑帕利胶囊M88 game APK临床试验申请并获得美国FDAM88 game APK临床试验资格。
5
益方生物科技（上海）股份有限公司
根据益方生物2022年2月预披露，益方生物针对治疗高尿酸血症及痛风的靶向药，尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂D-0120已在中国和美国进行了多个临床试验，中国临床试验已进入临床II期；益方生物针对治疗乳腺癌的靶向药，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）D-0502正在中国和美国同步开展M88 game APK临床试验，并已于2021年10月获得CDE同意开展注册性III期临床试验。
6
瑞石生物医药有限公司
2021年8月24日，瑞石生物宣布，其选择性JAK1抑制剂SHR0302治疗成人斑秃（AA）的2期临床试验获得积极结果。瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302已于2021年在中国、美国和欧洲同步开展II期临床。
7
天士力医药集团股份有限公司
2021年，天士力防治急性高原综合症（AMS）临床Ⅱ期试验完成结题会，并与FDA积极沟通确定Ⅲ期试验方案，天士力已取得国家药品审批中心关于同意在中国开展M88 game APK药物临床研究（MRCT）的批准意见。
三、 MRCT及适用境外临床试验数据相关法律规定
根据相关中国法律法规，在MRCT的安排下，申办方在申请药品上市许可时需将其在各地区开展临床试验的数据提交NMPA，因此亦涉及到境外临床试验数据被NMPA接受及认可这一问题。就开展MRCT以及因MRCT产生的境外数据在我国的接受及适用，我们简要总结了自2015年以来主要的法律法规如下：
发文日期
文件名
要点概述
2015年1月30日
《M88 game APK药物临床试验指南（试行）》
1、M88 game APK药物临床试验数据如用于在我国申报药品注册的，至少需涉及包括中国在内的两个国家，应参照《M88 game APK药物临床试验指南（试行）》的要求并应遵守《药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》，并参照ICH-GCP等原则，同时综合考虑以下因素，包括：
(1) 向NMPA提交MRCT临床试验申请时，要同时提交包括向制药发达国家（如向美日欧等ICH成员国家）监管机构提交的申报资料，包括完整的临床试验方案和支持性数据；
(2) 制定全球研发计划时，需针对各国家和地区的疾病流行病学、医疗实践等情况开展相关研究，明确上述与药物治疗评价密切相关的因素在各国家或地区之间的差异，在研发早期应针对药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄情况，以及人体对药物的反应和耐受情况，确定后期研发策略；
(3) MRCT的临床试验数据用于支持在我国的药品注册申请时，需要对全球的临床试验数据进行整体评价后，再针对亚洲和我国的临床试验数据进一步进行趋势性分析。在对我国的临床试验数据进行分析时，需考虑入组患者的情况是否与我国医疗实践中患者整体情况一致，即研究人群的特征是否具有代表性；同时，需要关注我国受试者样本量是否足够用于评价该试验药物在我国患者中的安全性和有效性，满足统计学以及相关法规要求。
2、在设计MRCT时，应考虑不同国家/地区人群的种族因素敏感性，包括在疾病、医疗及文化、社会环境等诸多因素的不同导致的差异，以及该等差异对临床试验结果准确性和可靠性的产生影响。
3、规范性考虑，例如完成临床试验的备案、获得相关伦理委员会的批准、取得受试者知情同意、符合ICH-GCP标准、提供必要的保险保障、采用统一的数据处理方式及管理流程等。
4、申办方将MRCT数据用于支持在我国的药品注册申请的，应符合相关要求，例如：
(1) 要按照ICH通用技术文件的内容与格式要求，报送MRCT的全球临床试验报告及数据；同时还要进行我国亚组人群的研究结果总结和比较性分析；
(2) 临床试验报告首先要对全球的整体临床试验数据进行总结和分析；其次要针对亚洲人群的有效性和安全性与非亚洲人群进行比较和趋势性分析；还要针对我国亚组人群的有效性和安全性数据与其他国家人群的相应数据进行比较和趋势性分析。
2015年8月18日
《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》
允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与M88 game APK临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。
2017年10月8日
《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》
在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。
2017年10月10日
《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》
1、在中国进行的M88 game APK药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。
2、对于本决定发布前已受理、以M88 game APK临床试验数据提出免做进口药品临床试验的注册申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。
2018年7月10日
《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》
1、境外临床试验数据应保证其真实性、完整性、准确性和可溯源性，并符合ICH-GCP规范。同时，如申办方在境内外同时开展MRCT研究，则在关键临床试验开展前，可与CDE提前沟通相关试验设计的安排。
2、就数据完整性要求而言，申办方为药品在中国注册上市之目的，应提供境外所有临床试验数据。如早期临床试验（临床I、II期）在境外完成，并在境内同步进行后期临床试验（临床II、III期）的，申办方应就早期临床试验数据进行评价并于CDE沟通，而后用于支持后续临床试验。
3、通过MRCT模式在境内外同时开展临床试验的，并用于药品在境内注册上市的，应满足以下条件：
(1) 根据《药品注册管理办法》汇总境内外各类临床试验，形成完整的临床试验数据包；
(2) 就境外临床试验数据部分，应包括生物药剂学、临床药理学（包括药物代谢动力学/Pharmacokinetics和药效学/Pharmacodynamics研究数据，即PK/PD数据）、有效性和安全性资料数据等；
(3) 境外数据应支持有效性和安全性评价，申办方在对完整数据包分析的基础上，应对关键临床试验数据进行评价，以确证研究药物的有效性，并遵循ICH的E5指导原则，分析我国亚组与总体人群的一致性（实践中包括采用桥接研究的方式，详见下文），以支持境外临床试验结果外推至中国人群。
4、CDE根据境外数据的质量将其区分为完全接受、部分接受与不接受：
(1) 完全接受，即境外数据符合ICH GCP及境内法规要求，符合有效性和安全性评价，且影响有效性和安全性相关种族敏感因素。
(2) 部分接受，即境外数据真实可靠符合ICH GCP及境内法规要求，但存在影响有效性和/或安全性的种族敏感性因素，因此申办方可与CDE沟通交流，开展有针对性的补充临床试验（例如采用桥接研究，详见下文）。
(3) 不接受，即境外数据存在真实性、完整性、准确性和可溯源性等方面存等方面的重大疑虑，申办方需就拟上市药品在境内重新开展系统性临床试验。
2018年7月27日
《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》
对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的M88 game APK临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。
综上所述，从MRCT的管理规范到对境外临床试验数据的接受的角度，国家药监局持逐渐开放的态度，且自2015年起颁布了相关的政策规定以配套落实，意在逐步消除因MRCT审批时限及境外数据的接受标准不明确所带来的产品上市滞后的问题，并鼓励药企在与CDE积极沟通的基础上通过MRCT的方式在境内外同步开展临床试验。
四、 ICH相关指导原则及适用
（一）E5指导原则及E17指导原则介绍
伴随着中国加入ICH，且NMPA认可并适用相关ICH的指导原则（Guideline），这意味着NMPA在决定是否接受境外临床试验数据以及MRCT的设计时也将适用ICH的相关指导原则，主要包括但不限于ICH的E5（R1）指导原则（接受国外临床试验数据的种族因素/Ethical Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data）及E17指导原则（多区域临床试验计划与设计的一般原则/ General Principles for Planning and Design of Multi-regional Clinical Trials）。
1、E5指导原则
E5指导原则在1998年被ICH所批准，其旨在为监管和研发策略提供指导，尽可能减少重复临床研究，并在充分评估种族因素的前提下，接受国外的临床试验数据（Foreign Clinical Data）。E5指导原则提出了桥接研究（Bridging Study）的方案，以将在原地区（Original Region）产生的国外数据和资料外推到新地区（New Region），并加速药品在新地区的注册审批。
鉴于不同地区及其人群之间的种族敏感性（Ethical Sensitivity）可能导致相关药物可能在不同人群间表现出药物代谢动力学和药效学方面（PK/PD）的差异，E5指导原则基于前述差异提出了桥接研究作为解决方案。前述种族敏感性因素包括内源性差异（例如基于遗传学、生理学及病理学的差异），以及外源性差异（例如基于文化、自然及社会环境所产生的差异），而前述种族差异可能使药品在新地区的人群中表现出不同的药物代谢动力学和药效学特征，继而对药品在新地区人群的安全性及有效性产生不确定因素。
尽管如此，上述种族敏感性引起的差异尚无需使申办方在新地区重新开展系统性的临床试验，而仅需进行有限的补充临床试验（即桥接研究，例如补充PK/PD试验，旨在提供新地区的有效性、安全性、剂量和给药方案的药效学或临床数据），从而将境外临床数据外推至新地区人群，且桥接研究亦可以为新地区人群提供额外的药物代谢动力学信息。
桥接研究产生的数据可适用的主要标准及注意事项包括：（1）桥接研究可以证明新地区人群剂量-反应，安全性、有效性与原地区相似；（2）不同剂量在新地区的安全性、有效性与原地区无实质性差别，并可通过PK/PD数据进行剂量调整；（3）如桥接研究数据规模不足以验证新地区的不良反应情况，需要补充安全性数据；（4）如桥接研究仍不能验证安全性和有效性，则还需开展额外的验证性临床研究4。
结合国家药监局于2018年所发布的《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，申办方应向CDE提交完整的境外数据（用于支持药物对中国人群的安全性及有效性分析），且应遵循ICH的E5指导原则的要求，分析中国亚组与总体人群的数据一致性，例如在实践中通过桥接研究的方式开展分析，将境外数据外推至境内。同时，如CDE认为境外临床试验数据属于可以部分接受的范围（例如数据受到种族敏感性因素的影响），则申办方还应基于CDE的确认开展相关补充临床试验，例如PK/PD试验。
2、E17指导原则
E5指导原则形成时间较早，基于E5指导原则的相关原则，ICH又于2017年采纳并通过了E17指导原则。E17指导原则旨在明确MRCT的总体设计及规划，提高MRCT在全球不同地区/国家监管机构中的认可度，以及提高在向不同地区/国家监管机构递交注册申报时的可接受性。
E17指导原则中关于MRCT的规划和设计的整体建议主要包括：
(1) 预先考虑地区间差异及其对试验药物有效性和安全性的潜在影响，包括内源性及外源性种族敏感性导致的相关差异。
(2) 就受试者的选择提供明确清晰且被各地区监管机关接受的标准，包括在临床试验开展前就受试者的选择入组采用统一的疾病分类标准及诊断方法，以减少不同地区间因医疗实践差异导致的样本数据偏差（即关于此病与彼病，因在不同区域间采用不同的诊断标准而导致的受试者入组标准的偏差）。
(3) 样本量的计划及分布，包括MRCT项下受试者样本总量的设定，以及在每个地区的受试者样本量的分布。就样本分布的设计而言，E17目前提供了五种方法，分别为：
(a) 按比例分配，即根据各地区规模或疾病患病率，各地区按比例分配受试者；
(b) 平均分配，即各地区分配相同数量的受试者；
(c) 疗效保留，即按照保持整体疗效的特定比例分配受试者至各地区；
(d) 区域显著性，即分配足量受试者以达到各地区内的显著结果；
(e) 固定最小样本量，即每个地区分配一个固定的最小数量的受试者。
(4) E17指导原则中的其他建议包括确定剂量/临床终点的选择，有效性及安全性数据的收集，统计分析计划，对照药的选择，以及对伴随用药的考量。
国家药监局于2015年所发布的《M88 game APK药物临床试验指南（试行）》着重对开展MRCT从科学性方面的考虑出发提出了相关要求，包括疾病流行病学情况、医疗实践差异、药物代谢方面的差异、剂量的选择、对照药的选择、有效性评价指标、样本量的考虑、统计学方面的其他考虑、不良事件/反应的收集和评价等。
我们理解，上述试行指南在总体原则及方向上与E17指导原则相似，且存在重合之处。同时，相较于试行指南，E17指导原则对于明确种族敏感性而导致的差异，以及对样本量的设计及在不同地区间的分配做出了更为细致的说明，一定程度上更有利于申办方以此作为依据设计MRCT，并与各地区的监管机关积极沟通并向其进行临床试验方案的申报。
（二）E5及E17指导原则的适用
E5指导原则及E17指导原则为药品在多地区申报上市时可以考虑的两种策略，而该两种策略亦存在重合及交叉应用的情况。基于我们对相关案例以及行业实操的观察，我们从不同类型的申办方以及前期临床试验的开展区域的角度展开如下分析。
1、申办方为外资跨国药企（MNC）的情况
实践中，较为常见的是外资跨国药企利用其境外的前期临床试验数据（例如临床I期及临床II期已在境外完成，并达到了申办方初步验证药品安全性和有效性的目的，且相关管线及技术已经相对成熟）通过MRCT在中国申请开展临床III期试验（即拟上市药品的临床III期试验将在中国设立分中心）。
在该等MRCT在境内开展前，根据申办方与CDE沟通，申办方亦可能需要根据E5指导原则及《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》的相关规定，就境外前期临床试验数据补充开展桥接研究（例如PK/PD试验），以满足CDE的监管要求。
在上述桥接试验完成后，申办方经批准后根据E17指导原则及相关规定开展MRCT临床III期试验。就该等临床III期试验的开展，申办方应向CDE报送临床试验申请资料（包括临床试验方案以及MRCT全球布局的相关评估资料等），并就其在境内开展临床试验的试验方案（包括在中国境内开展临床试验的样本数量）得到CDE的认可。根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，申办方可以向CDE提出开展沟通交流会议的要求，并与CDE的药品注册专员沟通相关临床试验方案。另根据我们的理解，就申办方基于MRCT在中国开展临床试验的安排，目前CDE并未明确限定境内样本数量或比例、或提出固定要求，但CDE一般偏向于认可E17中提出的前两种样本分配标准，即按比例分配和平均分配。
在临床III期试验完成后，申办方可基于境外前期临床试验数据、桥接研究数据及MRCT临床III期试验数据等向NMPA申报药品注册。
近些年来，NMPA鼓励外资跨国药企更早地在境内开展临床试验，且基于中国市场规模的吸引力，越来越多的外资跨国企业也开始将前期临床试验（例如临床II期，临床I期试验受限于其本身的规模开展多中心试验的情况较为有限）通过MRCT的方式在境内同步开展，并获得境内临床试验更早期的数据，以提高CDE对整体数据包的接受和认可程度。
2、申办方为境内企业的情况
同样地，我国医药企业在境内完成早期临床试验（例如临床I期及临床II期）后，可能考虑在临床III期时设计MRCT的方案，并通过在不同国家/地区同时开展临床III期试验以达到药品出海的目的。
在以MRCT开展临床III期前，申办方亦应根据E17指导原则及《M88 game APK药物临床试验指南（试行）》等相关规定向CDE提出申请，并就其在MRCT项下临床III期试验的整体方案（包括在境内的样本量）获得CDE的认可。在MRCT完成后，申办方可基于境内前期临床试验数据及MRCT临床III期试验数据等向NMPA申报药品注册。
同时我们注意到，近年来，得益于部分国内医药企业在资金及资源等方面的优势和积累，不乏有相关企业开始将前期临床试验（例如临床II期）亦通过MRCT同步在境外开展的情况。
五、意见及建议
为实现药品境内外同步研发及上市，节省和优化研发资源配置，MRCT正逐渐成为世界主流发达国家和地区制药企业较常采纳的临床试验策略，我国医药企业也越来越多地开始开展MRCT。考虑到全球各国家/地区监管机构相关监管口径、管理规范的差异，我们建议以药品在多国家/地区上市为目的的医药企业应尽早与相关的监管机构开展沟通，以确认MRCT及具体试验方案的可行性以及是否符合相关地区的监管要求，MRCT的方案设计也应同时考虑相关国家/地区的法律规定和要求以及相关ICH指导原则。
从中国药品注册的监管角度，就在国内申请开展MRCT而言，建议申办方提前与NMPA就MRCT的开展（包括临床试验方案的设计等）进行充分沟通，以为申办方后续提交药品注册申请时，NMPA认可申办方于中国境内及境外取得的临床试验数据作出充分铺垫和准备。
